Plongez au cœur de The Knick, hôpital de New York, au début des années 1900. La médecine n’est encore qu’en phase de test, à une époque où les recherches sur le corps humain ont plus évolué en cinq ans qu’en cinq cents ans. Oui… Mais à quel prix ?

Suite à l'absence de Thackery (hospitalisé pour son addiction à la cocaïne), l’hôpital perd ses patients les plus fortunés et connait des problèmes financiers. Edwards tente de prendre la place de Thackery en tant que chirurgien en chef tandis que le reste du personnel doit faire face à plusieurs défis...