De 1804 à 1806, Meriwether Lewis et William Clark, accompagnés d une trentaine d hommes, explorent les territoires de l ouest du Mississippi jusqu à l océan Pacifique : un immense espace vierge, une terra incognita à laquelle le président des États-Unis, Thomas Jefferson, veut, grâce à cette expédition officielle, imposer la domination de Washington. Au cours de cette extraordinaire aventure, ces représentants de la « civilisation » sont confrontés à une nature hostile et à des « premiers Américains » pleins de curiosité ou de défiance, avec lesquels les contacts sont souvent difficiles.